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Colangite Biliare Primitiva (CBP)


La comunità scientifica europea e mondiale di epatologia, con un particolare contributo degli studiosi italiani, ha modificato, da novembre 2015, la denominazione di Cirrosi Biliare Primitiva (ancor prima definita con i termini di “colangite cronica non suppurativa” o “colangite autoimmune”) in Colangite Biliare Primitiva.
La patologia venne scoperta e denominata nella metà del 1800, quando, alla diagnosi, la maggior parte dei pazienti aveva un quadro avanzato della patologia. Ad oggi, con le attuali tecniche diagnostiche, la malattia viene riconosciuta nella maggioranza dei casi in fase iniziale, quando il quadro epatologico non è evoluto in cirrosi, complicanza che può tuttavia verificarsi in un sottogruppo di pazienti.

La colangite biliare primitiva è una malattia cronica autoimmune del fegato che interessa i piccoli dotti biliari. Queste strutture costituiscono una rete microscopica di canalicoli deputata a trasportare la bile, prodotta dalle cellule epatiche, nelle vie biliari maggiori e nella colecisti, dove viene immagazzinata per poi essere riversata nell'intestino. La bile è una soluzione contenente diversi composti tra cui i sali biliari, necessari per la digestione e per l'eliminazione della bilirubina e del colesterolo.

Per cause ancora non completamente note, il sistema immunitario aggredisce per errore le cellule dei piccoli dotti biliari provocandone la progressiva infiammazione e cicatrizzazione. In particolare, i linfociti T, ovvero una popolazione di globuli bianchi preposti a difendere l'organismo dalle infezioni, riconoscono come oggetti estranei le cellule dei dotti biliari, attaccandole fino a distruggerle.
L'infiammazione si estende alle cellule epatiche vicine e il tessuto danneggiato viene sostituito da tessuto cicatriziale (fibrosi). I ricercatori hanno scoperto che alcuni fattori genetici, come ad esempio il sesso femminile, ed alcuni fattori ambientali, come l'aver contratto determinate infezioni, possono avere un ruolo nel determinare tale patologia. Non è stato quindi individuato, ad oggi, un singolo agente causale. Va ricordato inoltre che la colangite biliare primitiva, a differenza delle epatiti acute e croniche virali (A, B, C, D, E), non è trasmissibile da individuo a individuo.

La popolazione maggiormente interessata sono donne tra i 40 e 60 anni di età. La frequenza di tale patologia non è ancor ben chiara, si è calcolato che circa 20-40 individui ogni 100.000 ne siano affetti, in particolare il rapporto uomini - donne e pari a 10:1.
La colangite biliare primitiva ha un decorso lento e la terapia può rallentarne la progressione. Solo una parte dei pazienti presenta alla diagnosi la cirrosi, il quadro avanzato della malattia epatica, o progredisce verso di essa. In questo stadio la fibrosi interessa tutto il fegato comportandone il suo corretto funzionamento.

Sintomi

Molti pazienti affetti da colangite cronica primitiva non ha sintomi, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. Quando si presentano, i più comuni sono:

  • Prurito diffuso o localizzato
  • Stanchezza
  • Secchezza della bocca e degli occhi

Nelle fasi avanzate di malattia compaiono i tipici segni e sintomi della cirrosi, comuni a tutte le forme di danno cronico del fegato che portano a tale stadio:
  • Piccoli depositi di colesterolo perioculari (xantelasmi) e a livello delle articolazioni e dei palmi dei piedi e delle mani (xantomi)
  • Dolore addominale
  • Dolore muscolare e articolare
  • Colorazione gialla della cute e degli occhi (ittero)
  • Gonfiore alle caviglie e ai piedi (edemi)
  • Accumulo di liquido in addome (ascite)
  • Sanguinamento gastrointestinale causato dalla rottura delle vene dell'esofago, secondario all'aumento della pressione nel sistema venoso a monte del fegato
  • Confusione mentale e rallentamento motorio (encefalopatia porto-sistemica), causati dall'accumulo di scorie circolanti nel sangue e secondario al malfunzionamento del fegato
  • Stato di denutrizione

Altre patologie, con le loro manifestazioni, possono talvolta essere presenti insieme alla colangite biliare primitiva, come, ad esempio alcune patologie autoimmuni (sindrome di sjogren, disordini autoimmuni della tiroide, sclerodermia, artrite reumatoide, etc.) l'osteoporosi, complicanza di molte malattie croniche e l'ipercolesterolemia.

Diagnosi

Poiché negli stadi iniziali della colangite cronica biliare i sintomi sono assenti o lievi, la malattia può essere scoperta solo per la presenza di alterazione degli indici del fegato alle analisi del sangue eseguite di routine o per altri motivi.

Per la diagnosi si utilizzano principalmente:

  • Esami del sangue con i test di funzionalità epatica (transaminasi, gamma GT, fosfatasi alcalina, bilirubina), immunoglobuline IgG, IgA e IgM, l'elettroforesi sieroproteica, colesterolo
  • Esami del sangue con i test di autoimmunità (gli autoanticorpi), in particolare la ricerca degli AMA (anticorpi anti mitocondrio) ed alcuni specifici ANA (anticorpi anti-nucleo) la cui presenza è molto specifica della malattia
  • Biopsia del fegato dove si ricercano i tipici segni istologici della colangite biliare primitiva e si quantifica la presenza della fibrosi
  • Ecografia dell'addome superiore

A completamento, il Medico specialista può richiedere:
  • TC dell'addome con mezzo di contrasto
  • Risonanza magnetica dell'addome con o senza mezzo di contrasto
  • Altri esami ematici di approfondimento e sullo stato di salute di altri organi

Cosa si utilizza per la diagnosi della CBP
TipologiaEsame
Esami del sanguetransaminasi, gammaGT, fosfatasi alcalina,
bilirubina, immunoglobuline IgG, IgA e IgM,
l'elettroforesi sieroproteica, colesterolo
Esami del sangue con i test di autoimmunitàAMA, ANA
Imaging Ecografia addome superiore
IstologiaBiopsia del fegato
Risonanza magnetica dell’addome
Se necessari
ImagingTAC con contrasto
ImagingRisonanza magnetica
Altri esami del sangueStabiliti dallo specialista
Alleviare sintomi e complicanze della CBP
SintomoTerapia disponibile
PruritoAntistaminici | colestiramina
Secchezza di occhi e boccaPreparati lacrimali e salivari
Osteoporosi Supplementazione vitamina D
farmaci che bloccano il riassorbimento dell'osso

Cure attuali

La terapia standard ad oggi riconosciuta per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva è rappresentata dall’acido ursodesossicolico (UDCA), un acido biliare naturalmente presente nella bile, efficace nel prevenire la progressione dell'infiammazione e della fibrosi se assunto dalle fasi iniziali della malattia. È un farmaco ben tollerato e viene somministrato giornalmente per via orale con dosi variabili in base al peso.
Tuttavia, in una percentuale sebbene minoritaria dei pazienti affetti da CBP, tale trattamento con UDCA risulta solo parzialmente efficace o totalmente inefficace, o ancora non tollerato. Per tali pazienti non v’è stato altro farmaco specifico da poter utilizzare, sino alla recente introduzione dell’Acido Obeticolico (OCA), la cui autorizzazione all’immissione in commercio in Italia è avvenuta lo scorso 27 Luglio (Determina AIFA 1392/2017, pubblicata in GU Serie Generale n.196 del 23-08-2017).
Ocaliva, nome commerciale dell’OCA, è stato approvato dall’EMA per il trattamento della colangite biliare primitiva in combinazione con l'acido ursodesossicolico (UDCA), negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia negli adulti che non tollerano l’UDCA.
Ocaliva è un agonista (competitore del ligando naturale che ne simula l’effetto) del recettore farnesoide X (FXR), un regolatore chiave delle vie infiammatorie, fibrotiche, metaboliche e degli acidi biliari. L’acido Obeticolico aumenta il flusso biliare dal fegato e sopprime la produzione di acidi biliari, riducendo così l'esposizione del fegato ai livelli tossici di questi stessi acidi.
La sottomissione del dossier di Ocaliva all’EMA si è basata sui dati dello studio registrativo di fase 3 POISE, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia del farmaco in 216 pazienti affetti da CBP con risposta terapeutica inadeguata ad UDCA o che non erano in grado di tollerare quest’ultimo medicinale, e si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli dell’ALP e normalizzazione della Bilirubina.
L’OCA è risultato inoltre ben tollerato, e viene assunto giornalmente per via orale nelle dosi di 5mg o 10mg (clicca qui per visionare la scheda AIFA, Scheda tecnica del prodotto consultabile qui).

In taluni casi la CBP può condurre ad una degenerazione del tessuto epatico e ad una cirrosi conclamata; per chi progredisce nel quadro di cirrosi e nelle sue complicanze, il trapianto del fegato può essere necessario.

La CBP determina inoltre tutta una serie di problematiche e sintomatologia, spesso non costante ma altalenante, che risulta in alcuni casi condizionare fortemente la quotidianità; tra di essi i principali sono sicuramente la forte stanchezza ed il prurito. Esistono alcune terapie che hanno l’obiettivo proprio di alleviare tali sintomi, come ad esempio gli antistaminici e la colestiramina per il prurito, e la supplementazione vitaminica, in particolare la vitamina D, per evitare che si riduca la densità minerale ossea.

Terapie disponibili per la CBP
Colangite Biliare PrimitivaTerapia disponibile
Acido ursodesossicolico
Acido Obeticolico
Trapianto di fegato

Quando la diagnosi viene definita il Medico specialista può richiedere l'esenzione specifica dalla partecipazione al costo del ticket per tale patologia (codice 008.571.6).

Il paziente avrà quindi diritto alla gratuità di alcuni accertamenti diagnostici, come gli esami ematici e l'ecografia dell'addome e la gastroscopia, utilizzati per il monitoraggio e la cura di tale malattia.

Cure in fase sperimentale

Sono in corso dei protocolli di ricerca per alcuni farmaci il cui scopo e quello di rallentare il processo di infiammazione e cicatrizzazione dei dotti biliari.

Tra questi:

Anti-CD40
Si sta studiando questa molecola in uno studio pilota che coinvolge alcuni centri europei, nei pazienti che hanno la PBC. Studi preliminari hanno dimostrato che questo farmaco, ben tollerato, è in grado di controllare il sistema immunitario attraverso il blocco dell’aggressione autoimmune.

Aramchol
Ampia l’efficacia di questo farmaco si sta dimostrando in pazienti affetti da steato-epatite (NASH), quindi a breve si inizieranno studi clinici anche in pazienti affetti da colangite biliare primitiva.

Prevenzione

La malattia non può essere prevenuta, ma chi riceve una diagnosi deve seguire alcune regole fondamentali per ridurre le complicazioni: non bere alcolici; seguire una dieta ricca di frutta e verdura; evitare un aumento eccessivo di peso; non fumare.

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