Patogenesi ed evoluzione della PFIC
La PFIC è causata da rari difetti genetici e si verifica solo quando un bambino eredita una mutazione da parte di entrambi i genitori. Se entrambi i genitori sono sani, ma ciascuno ha una variante in uno due geni coinvolti nell’insorgenza delle PFIC, il rischio che il bambino sviluppi una PFIC è di 1 su 4, cioè il 25%.
La presenza di una sola copia di gene mutato (definita eterozigosi) può presentarsi clinicamente in maniera molto eterogenea ed è tipica dei pazienti che manifestano i sintomi in età adulta o adolescenziale. Quando la mutazione è presente in eterozigosi il portatore può essere completamente asintomatico con esami e imaging nella norma, oppure può presentare sintomi e alterazioni enzimatiche in corso di condizioni particolari (e.g. durante una gravidanza, a seguito di un’infezione o dopo l’assunzione di farmaci) oppure può avere un quadro di malattia più attenuato o intermittente (BRIC).
In tutte le tipologie di PFIC sono alterati la formazione della bile ed il suo trasporto nei dotti biliari, ciò fa sì che gli acidi biliari rimangano nelle cellule epatiche e vengano riversati nel flusso sanguigno causando un prurito diffuso ed insistente11.
Gli acidi biliari sono nocivi anche per le cellule epatiche e le aree limitrofe. Di conseguenza, nelle zone del fegato dove questi si accumulano, si formano aree cicatriziali che possono portare allo sviluppo di fibrosi epatica.
L’ittero (un colore giallastro della pelle e delle sclere, la parte dell’occhio che normalmente è bianca) è un segno dell’accumulo di bilirubina nel sangue e nei tessuti.
A causa dell’alterato circolo della bile, nelle PFIC i grassi e le vitamine liposolubili (A, D, E e K) sono assorbiti meno facilmente, compromettendo così la crescita del bambino. I grassi che non vengono assorbiti arrivano intatti e non processati fino all’intestino crasso e le feci ricche di questi grassi hanno tipicamente un aspetto più chiaro e untuoso.
In alcuni casi si può verificare anche diarrea. Le carenze vitaminiche possono causare ulteriori sintomi e segni come alterazioni della vista (cecità notturna), suscettibilità alle infezioni, disturbi della coordinazione e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, rachitismo (indebolimento delle ossa), sanguinamenti (in genere gengivali o epistassi), in casi gravi sanguinamento cerebrale12.
Nelle prime fasi della malattia la condizione di fibrosi epatica può essere minima, ma nei casi molto gravi tende a progredire in cirrosi epatica. Questo stato di malattia è caratterizzato dalla presenza di fibrosi avanzata che altera la funzione del fegato e non è reversibile (almeno completamente). In presenza di cirrosi epatica, può verificarsi un aumento della pressione a livello della vena porta (ipertensione portale), che può comportare un aumento di dimensioni della milza ed un aumento della pressione di alcuni vasi sanguigni venosi (varici) che si trovano nella parte inferiore dell’esofago o nello stomaco. Queste varici possono andare incontro a sanguinamento, che si può manifestare con episodi di vomito di sangue.
In presenza di cirrosi, si può anche verificare un accumulo di liquido a livello della cavità addominale, chiamato ascite.
In alcuni bambini la fase più grave di malattia, caratterizzata da insufficienza epatica, può essere raggiunta anche prima dell'età di 10 anni, rendendo necessario un trapianto di fegato.
In presenza di certi genotipi, la PFIC può aumentare la predisposizione allo sviluppo di neoplasie del fegato e delle vie biliari13.
Nel complesso, possiamo riassumere come segue:
