Trattamento della PFIC
Una volta ottenuta la diagnosi di PFIC, gli obiettivi principali della terapia sono il controllo dei sintomi (principalmente il prurito), il rallentamento della progressione della malattia, il miglioramento dello stato nutrizionale e la supplementazione delle vitamine liposolubili.
Il prurito è il sintomo più invalidante e impattante sulla qualità di vita di questi pazienti ed è causato dall’elevata concentrazione di acidi biliari nel sangue.
Uno dei farmaci più utilizzati nelle fasi iniziali della terapia, sebbene non registrato specificamente per questo scopo, è l’acido ursodesossicolico (UDCA). Grazie al suo basso profilo di rischio, viene spesso provato come una delle prime opzioni nella gestione del prurito colestatico, anche se la sua efficacia varia a seconda del sottotipo genetico di PFIC. UDCA è generalmente più efficace nei pazienti con PFIC3, mentre è spesso inefficace in PFIC2 e può avere effetti limitati in PFIC1.
Un’altra opzione è la rifampicina, che, pur non avendo evidenze definitive, ha dimostrato beneficio clinico in alcuni pazienti con specifici fenotipi di PFIC. In particolare, la rifampicina sembra essere più efficace nei pazienti con PFIC2 e in alcuni casi di PFIC1, dove può modulare la risposta al prurito agendo sui recettori del pregnane X (PXR).
Fino a pochi anni fa, non esisteva alcuna terapia medica registrata ed efficace nel ridurre la concentrazione di acidi biliari nel sangue e nell’attenuare il prurito. Per questo motivo, molti bambini con PFIC erano costretti a sottoporsi a interventi chirurgici per ridurre il riassorbimento degli acidi biliari, fino ad arrivare, nei casi più gravi, al trapianto di fegato.
Nel dicembre 2022 è stata introdotta in Italia una nuova molecola, odevixibat, un inibitore del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT, Ileal Bile Acid Transporter). Questo farmaco blocca il riassorbimento degli acidi biliari a livello dell’ileo, riducendone la concentrazione nel sangue e nel fegato. Odevixibat è disponibile in formulazione orale, con una somministrazione giornaliera, e si è dimostrato sicuro ed efficace nel ridurre il prurito nei bambini affetti da PFIC. L’approvazione è stata supportata dai risultati dello studio clinico PEDFIC 2, che ha evidenziato un miglioramento prolungato del prurito e di parametri come altezza, peso e qualità del sonno nei pazienti trattati per almeno 72 settimane.
A seconda delle mutazioni genetiche identificate, possono essere proposti farmaci mirati per correggere le conseguenze delle mutazioni (farmacoterapia mirata), attualmente in fase di sperimentazione clinica.
La colestasi cronica ostacola l’assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, K, E), che devono essere monitorate e integrate, per via orale o endovenosa, se risultano carenti durante il follow-up. A questo scopo, durante il XXXI Congresso Nazionale di SIGENP (Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica) è stato presentato un nuovo alimento a fini medici speciali per la gestione dietetica dei pazienti con malassorbimento, inclusa l’epatopatia colestatica, per approfondire: https://dirittoallasalute.net/epatopatia-colestatica-disponibile-nuovo-alimento-a-fini-medici-speciali/ .
La formulazione di vitamina E idrosolubile (Tocofersolan) è già utilizzata nei pazienti con colestasi cronica per prevenire danni neurologici dovuti alla carenza di questa vitamina.
Poiché i bambini con PFIC hanno difficoltà ad assorbire i grassi, per favorire una crescita adeguata e garantire un corretto apporto nutrizionale viene generalmente prescritta una dieta con grassi a media catena (MCT), che non richiedono la presenza dei sali biliari per essere assorbiti.
Quando la terapia farmacologica non riesce a controllare i sintomi della malattia o la patologia epatica diventa cronica ed evolve verso insufficienza epatica, si prendono in considerazione alternative chirurgiche, tra cui la diversione biliare e il trapianto di fegato.
L’intervento di diversione biliare riduce il riassorbimento degli acidi biliari, creando vie di eliminazione alternative. Esistono due principali metodi:
- Diversione biliare esterna: una parte dell'intestino tenue viene isolata e connessa da un lato alla cistifellea (che contiene la bile) e dall’altro alla parete addominale, creando una stomia. In questo modo, la bile viene drenata all’esterno e raccolta in una sacca.
- Diversione biliare interna: la porzione di intestino tenue isolata mette in comunicazione la cistifellea con il colon, dove i sali biliari non vengono riassorbiti.
La diversione biliare è particolarmente efficace nei pazienti con PFIC2, dove può ridurre significativamente il prurito, mentre in PFIC1 i benefici possono essere limitati.
Nei casi di prurito grave o di malattia epatica avanzata, può essere necessario il trapianto di fegato. Questo intervento consiste nella sostituzione del fegato malato con una porzione di fegato prelevata da un donatore vivente sano o con un fegato intero da un donatore deceduto. Dopo il trapianto, i bambini non presentano più i sintomi della malattia e possono avere una buona qualità di vita. Tuttavia, sarà necessario assumere farmaci immunosoppressivi per tutta la vita per prevenire il rigetto dell’organo e monitorare eventuali complicanze post-operatorie. Nei pazienti con PFIC1, il trapianto potrebbe non risolvere completamente tutti i sintomi, poiché il difetto genetico è presente anche in altri organi oltre al fegato e potrebbe portare a sintomi anche successivamente al trapianto.
Terapie in fase di commercializzazione
Il 18 luglio 2024, l’Agenzia Europea del Farmaco ha autorizzato l’immissione in commercio di maralixibat, una soluzione orale per il trattamento della PFIC in pazienti di età pari o superiore a tre mesi. L’approvazione è basata sui risultati dello studio clinico di Fase III MARCH, che ha coinvolto 93 pazienti con diversi sottotipi genetici di PFIC (inclusi PFIC1, PFIC2, PFIC3, PFIC4 e PFIC6). Lo studio ha dimostrato che maralixibat riduce significativamente il prurito e i livelli di acidi biliari sierici rispetto al placebo. Ulteriori benefici osservati includono un miglioramento della bilirubina totale e della crescita nei bambini trattati. L’evento avverso più comune è stato la diarrea, generalmente lieve e transitoria.
Maralixibat è già approvato in Europa ed è disponibile in Italia per il trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille. La sua rimborsabilità per la PFIC è in fase di definizione.
Si tratta di un prodotto a base di vitamina E in formula idrosolubile ad alto grado di assorbimento per la gestione dietetica della epatopatia colestatica. Una delle proprietà che contraddistingue questo prodotto è una fonte ad alto grado di assorbimento di vitamina E che, grazie alle sue caratteristiche, permette la formazione di particelle simili a micelle, solubili in ambiente acquoso.
In pazienti con sindrome da malassorbimento o con colestasi cronica, tali formulazioni hanno permesso di aumentare significativamente l’assorbimento della Vitamina E. A conferma del migliorato assorbimento, normalizzazioni dei livelli di vitamina E sono state osservate in pazienti pediatrici con colestasi cronica che non rispondevano al trattamento con altre forme di vitamina. Inoltre, la terapia con questa tecnologia ha mostrato di contribuire significativamente al miglioramento di alcuni parametri neurologici in pazienti pediatrici con colestasi cronica.
Revisione scientifica a cura della dottoressa Laura Cristoferi, Dirigente Medico, S.C. Gastroenterologia, IRCCS Fondazione San Gerardo dei Tintori Ricercatore, Centro delle Malattie Autoimmuni del Fegato, Università di Milano-Bicocca.
