Dichiarazione dell'Associazione Europea per i Medicinali (EMA) sull'acido obeticolico per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) Prospettiva dell'Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL)

Il comitato per i medicinali per uso umano dell'EMA (CHMP) ha recentemente rilasciato una dichiarazione sull'acido obeticolico per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC). Il CHMP ha raccomandato alla Commissione europea di revocare l'autorizzazione all'immissione in commercio dell'acido obeticolico nell'Unione europea (UE) ( https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva ).

La raccomandazione del CHMP è stata fatta in seguito ai risultati di uno studio clinico randomizzato controllato post-marketing (studio COBALT, 747-302). Lo studio è stato richiesto e progettato per confermare i benefici e la sicurezza dell'acido obeticolico. Va notato che, mentre i dati demografici di base erano paragonabili agli studi precedenti, il 55% dei partecipanti allo studio COBALT presentava (o aveva) una malattia avanzata, che è di fatto una controindicazione al trattamento con acido obeticolico secondo l'indicazione di prescrizione EMA rivista. È importante notare che lo studio è stato condotto quando l'acido obeticolico era disponibile come parte della normale assistenza clinica e, pertanto, il reclutamento e la fidelizzazione allo studio COBALT sono stati difficili e lo studio era probabilmente sottodimensionato per l'endpoint composito primario EMA. Lo studio non è riuscito a mostrare differenze significative tra acido obeticolico e placebo nella popolazione complessiva di pazienti con PBC che non rispondevano o erano intolleranti all'acido ursodesossicolico. Il CHMP dell'EMA ha concluso che i benefici clinici dell'acido obeticolico non erano stati confermati.

Le prove pubblicate nel mondo reale che valutano l'acido obeticolico per diversi anni (a livello di popolazione) si aggiungono al corpo di prove che contribuiscono alla valutazione complessiva dell'efficacia del farmaco. Mentre il trattamento con acido obeticolico nei pazienti con PBC con malattia epatica avanzata ha mostrato un'efficacia inferiore nelle coorti di vita reale rispetto al solo UDCA, i dati provenienti da più fonti mostrano un miglioramento significativo nei marcatori biochimici epatici, che sono surrogati convalidati basati sulle prove per un beneficio clinicamente significativo nei pazienti con PBC. Le prove del mondo reale hanno anche dimostrato una riduzione del tasso di eventi clinici nei pazienti con PBC in fase iniziale. Questi dati non sono stati presi in considerazione dal CHMP nelle loro deliberazioni.

Come European Association for the Study of the Liver (EASL), abbiamo ricevuto lettere di preoccupazione da diverse associazioni epatiche nazionali, gruppi di supporto per pazienti con PBC e altri enti internazionali, dato che la decisione porterà alla probabile perdita di un'importante opzione di trattamento per pazienti in cui le modalità di trattamento sono già molto limitate. Le linee guida per la pratica clinica pubblicate da EASL, che sono stabilite seguendo un rigoroso processo che esamina attentamente tutte le prove disponibili, sono seguite dalla stragrande maggioranza degli epatologi in Europa.

Questi raccomandano chiaramente l'uso dell'acido obeticolico come trattamento di seconda linea in quegli individui intolleranti all'acido ursodesossicolico o con una mancanza di risposta biochimica completa ad esso.

Mentre comprendiamo che la conferma di un beneficio clinicamente significativo può essere difficile e che le prove del mondo reale sono influenzate da sfide metodologiche correlate alla natura della fonte dei dati, ci troviamo in una fase critica nello sviluppo di farmaci non solo nella colangite biliare primitiva (CBP) ma in tutte le malattie epatiche rare. Gli studi clinici randomizzati sono lo strumento più rigoroso per determinare la sicurezza e l'efficacia di un nuovo farmaco o indicazione. Tuttavia, i principali problemi sia nella progettazione degli studi clinici sia nella mancanza di integrazione dei risultati degli studi clinici nell'assistenza sanitaria stanno ostacolando la capacità della medicina di servire al meglio la società. Come dimostrato dallo studio COBALT, è difficile trattenere i pazienti in uno studio sugli esiti controllato con placebo quando un farmaco autorizzato è disponibile in commercio e le future terapie in fase di sviluppo potrebbero affrontare sfide ancora maggiori nel dimostrare il beneficio degli esiti. Ciò è particolarmente vero nelle malattie rare come la colangite biliare primitiva (CBP), in cui è difficile e talvolta impossibile reclutare gruppi omogenei sufficientemente ampi (per superare i problemi legati alla variabilità interindividuale e all'impatto di diversi fattori confondenti).

Scriviamo questa lettera nella speranza che la raccomandazione del CHMP possa essere riconsiderata dopo un'attenta valutazione di tutte le prove (tenendo conto delle questioni metodologiche sopra menzionate), della difficile situazione in cui potrebbero trovarsi molti pazienti in Europa, nonché della possibilità di adottare in futuro una strategia basata su prove scientifiche rigorose e basate sulla pratica, a beneficio di tutti coloro che vivono con malattie epatiche rare.

A nome del Consiglio di Amministrazione dell'EASL

Aleksander Krag, Segretario generale

Debbie Shawcross, Vicesegretario

Massimo Pinzani, Tesoriere

Ana Lleo, Consigliere scientifico

Sven Francque, Consigliere all'istruzione

Ahmed El Sharkawy, Consigliere agli affari interni

Francesco Paolo Russo, Consigliere agli affari esteri

Ginevra, 18 luglio 2024

Fonte: easl.eu