Malattie rare: è tempo di rivedere il meccanismo delle approvazioni
“Amsterdam, abbiamo un problema”. Niente a che vedere con l’Apollo 13, ma con il meccanismo di autorizzazione all’immissione in commercio (Aic) condizionata che, soprattutto in caso di farmaci per malattie rare, sono in molti ormai a ritenere obsoleto. Come lo stesso direttore tecnico-scientifico dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), Pierluigi Russo che in un’intervista ad AboutPharma ha chiaramente espresso perplessità sul sistema attuale, per il quale ha avanzato anche una proposta di revisione.
A far sorgere i dubbi, in particolare, le vicende di due farmaci: ataluren (nome commerciale Translarna) per la distrofia muscolare di Duchenne (di cui abbiamo parlato anche nel numero 224 del magazine), e l’acido obeticolico (nome commerciale Ocaliva) per la colangite biliare primitiva (Pbc, primary biliary cholangitis), una malattia rara e autoimmune del fegato che colpisce per lo più donne. Entrambi i medicinali a partire dal 2023 e per tutto il 2024 sono stati al centro di un braccio di ferro tra clinici, associazioni dei pazienti da un lato e dall’altro il Committee for medicinal products for human use (Chmp) dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema).
Il confronto è culminato in entrambi i casi con il ritiro dell’Aic in Europa (a marzo 2025 il primo e a dicembre 2024 il secondo) e con pazienti senza continuità terapeutica che chiedono a gran voce una risposta dalle istituzioni.
Nessuna continuità terapeutica
“I casi di Ocaliva e Translarna hanno messo a nudo la necessità di intervenire sulla normativa europea perché non si verifichino più situazioni di questo tipo”, ha riferito Russo ad AboutPharma. “Perché non si può dire che un farmaco non funziona dopo che è stato in commercio per anni. Non entro nel merito tecnico dell’efficacia dei due medicinali, ma nel momento in cui sono stati commercializzati, diventa un problema poi interrompere le cure, soprattutto non avendo opzioni terapeutiche alternative. Questo è il punto essenziale”.
A oggi infatti, per quanto riguarda l’acido obeticolico, in Italia non è stato attivato un percorso di uso compassionevole – a differenza di altri Paesi come Spagna e Francia dove invece questo è avvenuto – e più di recente l’Aifa ha declinato la richiesta dell’Associazione italiana studio del fegato (Aisf) di inserire il farmaco nella lista 648.
Una procedura “molto complicata in presenza di una bocciatura da parte della dell’Agenzia europea dei medicinali” aveva precisato Russo in occasiona della conferenza stampa “Il caso della colangite biliare primitiva: come assicurare la continuità terapeutica ai pazienti senza alternative”, organizzata alla Camera dall’onorevole Ilenia Malavasi e Osservatorio malattie rare (Omar). “Non ci sono proprio i presupposti non solo tecnico scientifici, ma anche regolatori per consentire un’autorizzazione di questo genere”, aveva aggiunto Russo.
L’autorizzazione condizionata
L’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dell’acido obeticolico risale a otto anni fa. La Commissione europea lo approvò con Aic condizionata sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 (Poise), randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo per il trattamento della colangite biliare primitiva in combinazione con acido ursodesossicolico (farmaco di prima linea per la Pbc), negli adulti con non rispondevano o non tolleravano l’acido ursodesossicolico. Un 30-40 per cento circa dei pazienti infatti, non risponde completamente al trattamento di prima linea e fino al 2016 non esistevano alternative a esso.
“Le pazienti che non rispondono all’acido ursodesossicolico sono anche le più complicate perché hanno una malattia più aggressiva per definizione”, aveva spiegato nel corso della conferenza Umberto Vespasiani Gentilucci, professore associato di Medicina interna all’Università Campus Bio-Medico di Roma e dottore di ricerca in Epatologia sperimentale e clinica, nonché vice presidente del Cleo, il club degli epatologi ospedalieri. “Sono anche quelle che progrediscono più velocemente in termini di fibrosi fino alla cirrosi epatica e alle complicazioni correlate”.
L’origine del problema
Il trial dimostrò una riduzione sostenuta e statisticamente significativa della fosfatasi alcalina (Alp) – un biomarcatore utilizzato per monitorare l’andamento della patologia e acquisito, insieme alla bilirubina, come marcatore surrogato di risposta ai trattamenti – senza però fornire informazioni sulla riduzione degli eventi associati alla malattia, come mortalità, trapianto di fegato e scompenso epatico. Outcome che possono essere stabiliti solo nel lungo periodo e che perciò sono stati l’end point primario dello studio di conferma successivo (Cobalt), richiesto dall’Ema all’azienda (attualmente Advanz Pharma), per convertire l’autorizzazione condizionata in definitiva.
Il trial però non ha dimostrato una superiorità del farmaco nel ridurre gli esiti clinici sul fegato rispetto al gruppo di controllo e il suo fallimento ha portato a un rapporto beneficio/ rischio non più favorevole secondo il Chmp, che ha quindi chiesto il ritiro dell’Aic di Ocaliva. Impossibile però non tenere conto di un grosso bias all’interno dello studio Cobalt, segnalato dagli esperti: essendo il farmaco già commercialmente disponibile, molte delle pazienti che si trovavano nel gruppo controllo e assumevano il placebo, nel tempo sono passate nel braccio attivo, con il consenso dei clinici.
Il limite del braccio controllo
“Chiunque avrebbe difficoltà a rimanere in un braccio placebo quando vede la sua malattia progredire e sa che c’è un trattamento attivo disponibile”, precisa Vespasiani Gentilucci confermando anche la sicurezza e l’efficacia dell’acido obeticolico in base all’esperienza clinica di real life, dati che però secondo l’ente europeo non erano sufficienti per controbilanciare i risultati negativi di Cobalt. “La carenza di questa molecola ha creato prima di tutto e cosa più importante, una difficoltà nella comunicazione e nel rapporto con i pazienti” continua il clinico.
“Immaginate un paziente che per sei anni è stato in terapia con un farmaco al quale improvvisamente si riferisce che è stato trattato con qualcosa di inefficace o peggio tossico. Per di più, oggi, molte pazienti non possono fare altro che monitorare gli esami che peggiorano senza avere accesso a terapie di seconda linea e con la paura di essere di fronte a una malattia avanzata”.
Come racconta Alessia, una lettrice di AboutPharma che al nostro giornale ha segnalato la discontinuità terapeutica a cui è andata incontro sua madre in seguito al ritiro di Ocaliva, costretta a ripetere le analisi del sangue ogni mese in attesa che arrivino nuovi medicinali. “Non ci sono dati e non sappiamo cosa può succedere se da un giorno all’altro si sospende un farmaco che era definito salvavita”, si rammarica.
Nuove speranze, vecchi sistemi
È più ottimista Pietro Invernizzi, direttore scientifico della Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori di Monza, dove in precedenza ha ricoperto la carica di direttore della Struttura complessa di Gastroenterologia e Centro per le malattie autoimmuni del fegato (Maf). Invernizzi ricorda che sono in arrivo altri farmaci, sempre di seconda linea, per la Pbc. “Non siamo contenti che Ocaliva non sia più disponibile, perché è sempre meglio avere un’opzione terapeutica in più che in meno. Ma non siamo neanche preoccupati, perché le alternative ci sono e abbiamo provato a trasferire rassicurazioni ai pazienti e raccomandazioni ai medici, in particolare osservando cosa succede al singolo paziente, caso per caso”.
Tra le alternative disponibili, i fibrati, già approvati per trattare le dislipidemie e usati off label da diversi anni, che sembrano efficaci al pari dell’acido obeticolico (“da diversi anni li usiamo di seguito o insieme, arrivando alla triplice terapia”, commenta Invernizzi). E due nuovi farmaci che hanno ricevuto di recente un’approvazione condizionata da parte della Fda statunitense e dalla Commissione europea e che sono già prescrivibili per uso compassionevole. Si tratta nello specifico di seladelpar e elafibranor (nome commerciale Iqirvo), indicati esattamente come l’acido obeticolico in associazione con l’acido ursodesossicolico in adulti che mostrano una risposta inadeguata o non tollerano l’acido ursodesossicolico. Elafibranor, inoltre, dallo scorso 10 aprile è anche rimborsato dal Servizio sanitario nazionale.
Il monito della comunità scientifica
Si tratta però, in entrambi i casi, di un’altra approvazione condizionata, basata sui risultati di un trial registrativo che ha misurato l’efficacia nel ridurre i livelli ematici di fosfatasi alcalina e bilirubina. “Poiché la colangite biliare primitiva progredisce molto lentamente, sarà necessarie confermare in uno studio successivo se questi risultati si traducano in benefici clinici a lungo termine”, riporta la stessa Ema. Il rischio quindi, è di ritrovarsi, fra qualche anno, nella stessa situazione attuale, con un farmaco che potrebbe essere ritirato dopo anni di utilizzo in clinica.
“È questo l’avvertimento che vuole dare la comunità scientifica”, ha affermato sempre in occasione della conferenza alla Camera, Vincenza Calvaruso, professore associato di Gastroenterologia all’Università degli Studi di Palermo e segretario nazionale dell’Aisf. “Non è un problema di disponibilità, perché già oggi possiamo chiedere l’uso compassionevole di questi nuovi medicinali. Il fatto è che questi due nuovi farmaci sono stati approvati esattamente con lo stesso outcome dell’acido obeticolico e nel frattempo si sta avviando il trial confermativo. Quando saranno disponibili continueremo a tenere i nostri pazienti nel braccio placebo? È molto difficile rispondere, perché significa non dare il farmaco a un paziente che invece potrebbe averne diritto”.
Rivedere la normativa
Proprio per provare a cercare una soluzione, Russo spiega ad AboutPharma di aver avanzato agli Stati membri una proposta di revisione della legislazione farmaceutica europea attualmente in corso. “Innanzitutto bisognerebbe evitare che l’autorizzazione condizionata siarinnovata oltre un certo numero di anni, perché con il tempo cresce il volume di pazienti ammessi al trattamento e diventa problematico poi garantire la continuità terapeutica o sospendere il trattamento se dichiarato inefficace.
Questo crea un danno anche ai Paesi che hanno speso soldi per trattare i pazienti con prodotti che poi a distanza di anni sono dichiarati inefficaci o non sostenuti da solide evidenze. Bisogna trovare strumenti di adeguata garanzia sia per gli Stati sia per i pazienti”. Anche considerando che di fronte alla decisione della Commissione europea i singoli Stati hanno le mani legate, non avendo strumenti normativi per decidere di non revocare l’Aic di un medicinale e continuare a garantire il trattamento. “Non abbiamo questa possibilità perché ovviamente l’atto di livello europeo è prevalente”.
Il peso delle real world evidence
Anche nel caso di Ocaliva, come per Translarna, i dati di real world sono stati al centro della discussione. In questi anni di approvazione condizionata, infatti, la somministrazione del farmaco è stata accompagnata dall’inserimento dei dati in un registro, anche in Italia, che ha fornito evidenze di uso nella pratica clinica. Un registro fatto molto bene come aveva spiegato Invernizzi, con dati positivi di efficacia del farmaco, ma, come già ricordato, considerati insufficienti per controbilanciare i risultati negativi di Cobalt, secondo una nota informativa da Aifa e concordata con l’Ema. Anche su questo punto si è espresso Russo, convinto del peso importante che hanno ormai i dati di real world nella valutazione di alcuni farmaci, a patto che vengano però raccolti in maniera adeguata.
“È chiaro che ci sono alcuni medicinali la cui autorizzazione deve necessariamente passare attraverso lo studio randomizzato controllato se vogliamo avere evidenze solide, ma in mezzo ci sono anche dei grigi”, sottolinea il direttore. “D’altro canto è vero che molti medicinali, soprattutto se impiegati in linee avanzate di trattamento, sono ormai autorizzati da Ema e Fda sulla base di studi a braccio singolo: non proprio di real world evidence, perché hanno un protocollo con criteri di selezione di inclusione e di esclusione, però alla fine si tratta comunque di trial di osservazione della pratica clinica”.
Russo aggiunge anche che in ormai in circa il 9-11 per cento degli studi autorizzati a livello europeo dall’Ema, le real world evidence hanno avuto un impatto importante sulla decisione di autorizzazione del medicinale. “È chiaro che questo approccio va seguito con grande attenzione e bisogna eventualmente che le aziende farmaceutiche rispondano al commitment dell’Ema producendo le evidenze che servono a risolvere alcuni dubbi”.
Alternative terapeutica
Intanto, in attesa che qualcosa si muova a livello europeo, i clinici si stanno organizzando per dare continuità terapeutica ai pazienti che in precedenza erano in trattamento con Ocaliva. Come fa notare Calvaruso, anche se pochi, ci potrebbero essere pazienti con la colangite biliare primitiva che potrebbero non rispondere ai nuovi trattamenti o essere intolleranti a essi e potrebbero dunque aver ancora bisogno dell’acido obeticolico da solo o in associazione.
“Al clinico e al paziente volevamo assicurare tutte le opzioni terapeutiche: questa la motivazione dietro la richiesta di inserimento nella lista 648”, continua la gastroenterologa. “Andremo avanti con le nuove molecole, e in alcuni casi in cui serva ancora l’acido obeticolico con la modalità di uso nominale. Pertanto riteniamo che sia un punto di grande discussione su cui abbiamo ancora tanto da lavorare”.
Il caso Ocaliva
In Italia, Ocaliva è arrivato nel 2017 in seguito all’approvazione dell’Aifa. Ma in realtà è proprio nel nostro Paese che è nato grazie alle ricerche di Roberto Pellicciari, professore di Chimica Farmaceutica all’Università degli Studi di Perugia, a partire dagli anni ’80. È lui che agli inizi del Duemila ha scoperto il principio attivo, ne ha registrato il brevetto e condotto lo sviluppo clinico all’interno di una spin-off italiana fondata sempre nei primi anni Duemila dallo stesso Pellicciari: Tes Pharma (precedentemente conosciuta come Intercept Italia Srl).
La licenza del composto è stata poi stata concessa alla statunitense Intercept Pharmaceuticals, che ne ha gestito lo sviluppo clinico e le approvazioni regolatorie, prima negli Usa nel 2016 e poi in Europa nel 2017, dove venne approvato appunto con Aic condizionata come farmaco di seconda linea per la colangite biliare primitiva (nel 2020 la Fda aveva invece negato l’approvazione per la steatoepatite non alcolica Nash, richiedendo dati più solidi).
Nel 2023 inizia il processo di revisione da parte del Chmp di Ema dei dati raccolti da Intercept sulla base dello studio di conferma Cobalt e dei dati di real life raccolti tramite registro di patologia. A giugno del 2024 arriva il parere del Chmp che chiede di non confermare l’Aic di Ocaliva e ne chiede il ritiro, tra le proteste di pazienti, società scientifiche e clinici. Un parere accolto dalla Commissione europea, che il 3 settembre dello stesso anno ne revoca l’Aic. Un primo stop che sembra essere scongiurato due giorni dopo, quando il Tribunale dell’Unione sospende temporaneamente la revoca all’autorizzazione condizionata alla commercializzazione dell’acido obeticolico.
Nel frattempo vi è anche un cambio di licenza che passa ad Advanz Pharma, azienda britannica che dopo aver acquisito le filiali di Intercept presenti al di fuori degli Stati Uniti ottiene anche il titolo alla commercializzazione del principio attivo. È proprio Advanz Pharma a presentare ricorso al Tribunale dell’Unione e ottenere la sospensione temporanea del provvedimento che dà la possibilità ai pazienti già in cura e per quelli nuovi di avere accesso al farmaco fino a nuova decisione del Tribunale. Decisione che arriva a fine novembre, segnando la conclusione della vicenda: la revoca con effetto immediato dell’Aic di Ocaliva in tutti gli Stati membri dell’Unione, nonché in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.
Fonte: aboutpharma.com
