Maralixibat: prima terapia rimborsata dal Ssn per i pazienti affetti da sindrome di Alagille

Le patologie colestatiche sono caratterizzate da un’alterazione a carico del flusso degli acidi biliari e dalla loro ritenzione a livello del fegato. L’accumulo intraepatico degli acidi biliari determina un progressivo danno d’organo che può portare all’insorgenza di insufficienza epatica. Tra le malattie colestatiche, la sindrome di Alagille (Algs) è una malattia genetica rara multi-sistemica con manifestazioni prevalentemente epatiche che insorge all’incirca in uno ogni 30 mila nati nel mondo; in Italia sono presenti più di 150 pazienti diagnosticati anche se si ritiene possano essere sottostimati. La presentazione clinica può variare da forme molto lievi fino alla grave colestasi cronica: l’inquadramento diagnostico è quindi complesso, se non affidato a uno specialista qualificato.

L’esordio pediatrico

L’Algs si sviluppa principalmente in età pediatrica ma le sue manifestazioni sono presenti per tutto l’arco della vita ed esistono casi misconosciuti che conducono alla compromissione della funzionalità epatica. La patologia è causata da anomalie strutturali e quantitative dei dotti biliari, provocate da mutazioni dei 2 geni JAGGED1 (JAG1) e NOTCH2. I dotti biliari malformati o di dimensioni ridotte causano la ritenzione degli acidi biliari nel fegato, con conseguente colestasi e, in ultima istanza, infiammazione e danno epatico che compromettono il funzionamento dell’organo. Sono comuni contestuali anomalie nei sistemi cardiocircolatorio (stenosi/ipoplasia delle arterie polmonari, tetralogia di Fallot); renale (displasia); nell’apparato scheletrico (vertebra a farfalla) e in quello oculare (embriotoxon posteriore) oltre a una facies caratteristica.

Il prurito debilitante

La colestasi nell’Algs determina quasi sempre un prurito debilitante di gravità tale da determinare impatto così profondo sulla qualità della vita da rappresentare una importante indicazione per il trapianto di fegato. Il prurito intrattabile può portare ad automutilazione, cicatrici, privazione del sonno e disturbi dell’umore, che riducono gravemente la qualità della vita e contribuisce al ritardo di crescita, causando pesanti disagi anche ai familiari. Prima dell’introduzione di una farmacoterapia efficace, la colestasi e il prurito sono stati gestiti mediante interruzione chirurgica della circolazione enteroepatica degli acidi biliari, attraverso la deviazione biliare parziale e l’esclusione ileale.

Le terapie di supporto

Fino alla fine del 2023 in Italia non era disponibile un trattamento farmacologico specifico e nella pratica clinica erano utilizzate soltanto terapie di supporto. Tali terapie consistevano sostanzialmente in una dieta specifica e nell’utilizzo empirico di farmaci volti a tentare di controllare alcune manifestazioni cliniche, quali l’acido ursodesossicolico e la rifampicina (prurito) e per migliorare la funzionalità del tratto gastroenterico, utilizzati off-label per le loro proprietà anticolestatiche e antipruriginose basate su esperienze aneddotiche o piccoli studi. L’efficacia di questi agenti è sempre stata considerata limitata anche in virtù del fatto che nessuno è attivo sul principale meccanismo fisiopatologico della malattia, rappresentato dall’innalzamento della concentrazione degli acidi biliari.

Piccoli candidati al trapianto di fegato

Come conseguenza della modesta efficacia dell’approccio medico e dell’incertezza in termini di efficacia delle opzioni chirurgiche (oltre al significativo impatto della stomia sulla vita quotidiana), i bambini con la sindrome di Alagille ricevono spesso un trapianto di fegato per affrontare la colestasi, il prurito e gli xantomi anche in assenza di insufficienza epatica o cirrosi: tra il 60% al 75% dei pazienti Algs viene sottoposto a trapianto di fegato prima di arrivare all’età adulta. Purtroppo, il trapianto in questa particolare patologia può essere complicato da successive manifestazioni patologiche a carico degli altri organi interessati (cuore, reni). Uno studio retrospettivo multicentrico condotto su 1.433 bambini con diagnosi di Algs clinicamente e/o geneticamente confermata ha dimostrato che solo il 40,3% raggiunge l’età adulta con il fegato nativo. In particolare, a 10 e 18 anni rispettivamente, il 51,5% e il 66% dei bambini affetti da Algs ha sviluppato almeno un evento clinico legato al fegato (ipertensione portale clinicamente evidente, trapianto o decesso). Inoltre, bambini tra 6 e 12 mesi con livelli mediani di bilirubina totale compresi tra ≥5,0 e <10,0 mg/dl avevano un incremento di 4,1 volte (e quelli ≥10,0 mg/dl avevano un 8,0 volte) del rischio di sviluppare ipertensione portale rispetto a quelli con bilirubina <5,0 mg/dl.

Allo stesso modo, a livelli elevati di acidi biliari si associa un maggiore rischio di essere sottoposti a trapianto di fegato (incremento del rischio da 4,8 a 15,6 volte). Queste soglie possono fornire ai medici uno strumento oggettivo da considerare nel processo decisionale e nella valutazione delle terapie. Si consideri infine che, nei casi più gravi, soprattutto in presenza di problemi cardiaci e insufficienza epatica, la malattia può avere anche esito fatale (il tasso di mortalità stimato arriva fino al 10% dei pazienti).

Sintomi confondenti

A oggi il decorso della patologia in età adulta o con sintomi lievi non è del tutto conosciuto. Spesso la Algs viene diagnosticata in età adulta in seguito alla diagnosi su un figlio, oppure alla compromissione della funzionalità epatica. In altri casi la sintomatologia è talmente lieve da non destare sospetto, ad esempio spesso il prurito viene classificato come semplice dermatite. Inoltre, l’aumento dei sali biliari non sempre si traduce in una manifestazione sintomatologica. È stato però dimostrato che l’innalzamento dei sali biliari è fortemente associato nel tempo a una compromissione epatica di grado severo. La rarità della patologia e la contestuale variabilità della sintomatologia giustificano quindi la complessa individuazione dei pazienti il cui numero è a oggi sottostimato.

Il percorso approvativo di maralixibat

Dopo l’autorizzazione negli Usa, avvenuta nel corso del 2021, l’Ema nel 2022 ha approvato il farmaco maralixibat di Mirum Pharmaceuticals, a seguito del parere positivo del Chmp, per l’utilizzo nel trattamento orale del prurito colestatico in pazienti con (Algs), dai due mesi di età. A fine 2023 il medicinale è stato approvato dall’Aifa e rimborsato dal Ssn (fascia H, RLL) e non presenta a oggi alternative terapeutiche, essendo il primo e unico trattamento autorizzato e attualmente rimborsato nella gestione della sindrome di Alagille, rispondendo a un bisogno terapeutico importante e offrendo un valore terapeutico aggiunto ai pazienti, spesso bambini molto piccoli.

Identikit del farmaco

Il maralixibat appartiene alla classe degli IBATi (inibitori del trasportatore ileale degli acidi biliari), molecole in grado di interrompere farmacologicamente la circolazione enteroepatica degli acidi biliari; tale inibizione porta a un aumento dell’escrezione degli acidi biliari nelle feci e riduce i valori di colesterolo ove questo fosse elevato a causa della colestasi. Il maralixibat non viene assorbito e non raggiunge la circolazione sistemica, esplicando il suo effetto a livello della mucosa intestinale. Presenta un buon profilo di sicurezza ed è estremamente maneggevole in quanto è somministrato come soluzione orale (dosaggio pro/kg), che negli studi clinici ha dimostrato la riduzione clinicamente significativa di prurito, acidi biliari sierici e altri markers di malattia nei pazienti con Sindrome di Alagille.

Lo studio Iconic

Su Lancet è stato pubblicato lo studio registrativo internazionale Iconic, multicentrico, di fase IIb, controllato con placebo, in doppio cieco, con periodo di sospensione randomizzato e un’estensione a lungo termine in aperto, che ha studiato l’effetto del maralixibat su acidi biliari e prurito, nonché altri marcatori biochimici e clinici di colestasi, in bambini affetti dalla sindrome di Alagille. Si tratta del primo studio clinico su un Ibat nella Algs a raggiungere il suo endpoint primario, dimostrando una significativa risposta clinica multiparametrica, incluse riduzione di prurito, acidi biliari sierici, xantomi, miglioramento della qualità della vita e della crescita, valutando efficacia e sicurezza a lungo termine del maralixibat nell’arco di 204 settimane di trattamento. Le risposte sono state durature nel periodo, dimostrando un effetto terapeutico a lungo termine.

I risultati di una sottoanalisi effettuata considerando tutti i pazienti esposti al maralixibat nel corso dell’intero programma di sviluppo clinico suggeriscono inoltre che questo farmaco potrebbe estendere la sopravvivenza libera da trapianto nella sindrome di Alagille. Tale studio ha valutato i predittori di sopravvivenza libera da eventi (assenza di trapianto di fegato, deviazione biliare chirurgica, scompenso epatico o morte) e sopravvivenza libera da trapianto nei pazienti affetti da Algs trattati con maralixibat, dimostrando che il miglioramento del prurito e determinati valori   della bilirubina e dei livelli sierici di acidi biliari raggiunti dopo 48 settimane di trattamento erano associati a un minor numero di eventi in un per un periodo di osservazione di sei anni. Questi dati potrebbero aiutare a identificare potenziali marcatori di progressione della malattia per i pazienti affetti da Algs trattati con maralixibat. Inoltre l’European association for the study of the liver (Easl) nel documento “Clinical Practice Guidelines on genetic cholestatic liver diseases” raccomanda che, quando disponibile, il trattamento con inibitori Ibat (quale maralixibat) dovrebbe essere offerto ai pazienti con Algs e prurito colestatico.

Il tavolo degli esperti italiani

A un anno dalla commercializzazione in Italia del medicinale, Dephaforum ha realizzato un tavolo multidisciplinare con la sponsorizzazione non condizionante di Mirum Pharmaceutical, coinvolgendo medici esperti in Algs, farmacisti ospedalieri, un economista sanitario, un responsabile di una rete regionale di malattie rare e la rappresentante delle famiglie di bambini affetti da Algs. L’obiettivo era raccogliere i problemi di gestione della patologia riferiti da specialisti e pazienti: dalla diagnosi al trattamento, alla qualità della vita, evidenziandone i bisogni insoddisfatti. La discussione è stata poi allargata a professionisti sanitari meno coinvolti nella patologia, focalizzando l’attenzione sul possibile valore del maralixibat, valutandone le potenzialità cliniche, l’impatto sulla qualità di vita del paziente ma anche la sostenibilità, proponendo infine alcune raccomandazioni per migliorare il percorso diagnostico terapeutico e semplificare l’accesso alla terapia.

Il nodo formazione specialistica

Il panel, nel riconoscere da un lato la presenza di un numero congruo di specialisti di patologia all’interno dei centri di riferimento, dall’altro ha sottolineato la carenza di formazione circa le manifestazioni tipiche della patologia a tutti i livelli specialistici, in particolare delle pediatrie e degli epatologi (nell’adulto). Ha ritenuto inoltre fondamentale suscitare negli specialisti un “sospetto diagnostico” per indirizzare il paziente al centro che procederà ai necessari approfondimenti per la diagnosi. Di contro, l’accesso ai testi genetici per la conferma diagnostica, per il tramite dei centri di riferimento, non costituisce un problema.

Le esperienze in clinica

Sottolinea Emanuele Nicastro (pediatra esperto in epatologia/trapianti e gastroenterologia dell’Asst Papa Giovanni XXIII di Bergamo): “I bambini con la sindrome di Alagille ricevono spesso un trapianto di fegato per le complicanze della colestasi, come il prurito e gli xantomi, anche in assenza di insufficienza epatica o cirrosi. Pur con un’esperienza clinica a oggi ancora limitata, il trattamento con maralixibat, agendo sul prurito intrattabile e sul pool circolante dei sali biliari, potrebbe ridurre la necessità o posticipare l’indicazione al trapianto di fegato”. Inoltre, a seguito dell’impiego di maralixibat, il ricorso a interventi ospedalieri in urgenza o contatti con i genitori/caregiver per la gestione degli episodi di prurito intrattabile sono sensibilmente diminuiti e la qualità della vita dei piccoli pazienti e dei loro familiari è molto migliorata. Viene inoltre riconosciuta la maneggevolezza del medicinale per la presenza di effetti collaterali a livello gastrointestinale tutto sommato gestibili e per la facilità di assunzione anche da parte di bambini molto piccoli. Ricorda infatti Martina Brotto, rappresentante delle famiglie di bambini affetti da Algs: “L’impatto di questa patologia sui pazienti, soprattutto bambini, e sulle loro famiglie è devastante: avere finalmente a disposizione una opportunità terapeutica che riduce drasticamente il prurito può aumentare sensibilmente la loro qualità di vita, riducendo anche il ricorso continuativo delle famiglie al Ssn per la gestione di frequenti situazioni di emergenza”.

Pur dovendo essere ancora stabilito quanto il trattamento con maralixibat possa prevenire l’evoluzione cirrotica della malattia, si può ipotizzare, basandosi su dati di letteratura e sulla importante diminuzione dei sali biliari assicurata dal trattamento, l’impiego del farmaco anche in caso di sintomatologia moderata o lieve. Invece l’estensione del trattamento a pazienti che non presentano prurito, pur essendo ad oggi off-label, dovrebbe essere ulteriormente indagata.

Capitolo costi

Il costo del trattamento farmacologico è in linea con molti altri trattamenti orfani. Secondo Federico Spandonaro, economista sanitario e presidente di CREA Sanità: “Considerata l’epidemiologia della patologia, il budget impact per maralixibat rimane limitato e sostanzialmente sostenibile dal Ssn; è però importante favorire, con una corretta programmazione, la presa in carico dei pazienti da parte di centri di riferimento, onde assicurarne l’appropriatezza d’uso,  evitando che la concentrazione del relativo impegno economico su queste strutture possa rappresentare una barriera all’accesso”.

Le raccomandazioni del panel

Istituire un percorso di formazione per sensibilizzare alcuni specialisti (principalmente pediatri, cardiologi, epatologi, gastroenterologi e dermatologi) sulla individuazione dei sintomi, che consenta di sospettare tempestivamente una diagnosi di Algs.

Promuovere l’informazione nei confronti dei medesimi specialisti inerente i centri di riferimento a cui il paziente deve essere inviato, al fine di confermare la diagnosi e la conseguente presa in carico.

Costituire una rete di collaborazione multilivello:

tra centri di riferimento (Hub) affinché condividano i percorsi di diagnosi e trattamento dei pazienti, assicurandone una presa in carico omogenea sull’intero territorio nazionale; ad esempio, nel caso di maralixibat, definire i criteri comuni di accesso alla terapia

tra centri di riferimento (Hub) e centri periferici (Spoke) affinché questi ultimi abbiano le competenze necessarie per individuare i casi sospetti e gestire i follow up dei pazienti sgravando i centri Hub che devono gestire una elevata numerosità di patologie epatiche.

Istituire di un registro dei pazienti Algs che assicuri il recupero di informazioni nella real life in un cluster così ristretto di pazienti, per i quali le informazioni derivanti da RCT sarebbero comunque limitate. Il tutto potrebbe essere supportato dall’analisi dei database amministrativi, per valutare l’impatto dell’adozione del medicinale su tutti i costi sanitari, non solo farmaceutici (riduzione accessi al PS, ricoveri, prestazioni ambulatoriali, prestazioni diagnostiche).

Conclusioni

La sindrome di Alagille è una patologia rara che può avere un impatto devastante sulla qualità di vita della maggior parte dei pazienti, soprattutto in età pediatrica. Dopo anni di ricerca, il maraxilibat, che ha dimostrato efficacia clinicamente e statisticamente significativa nel ridurre o eliminare il prurito controllando nello stesso tempo diverse altre manifestazioni della colestasi cronica come l’ipercolesterolemia accompagnata da xantomi ed il ritardo di crescita, è il primo medicinale approvato e attualmente rimborsato dal Ssn nella Algs, con ottima maneggevolezza (soluzione orale, somministrato a domicilio) e buon profilo di sicurezza. Sebbene i dati degli studi clinici debbano essere necessariamente confermati nella pratica clinica (Rwe), a causa dell’esperienza piuttosto breve e riservata ad un numero limitato di pazienti, il farmaco sta già incidendo molto positivamente sulla qualità di vita dei pazienti e potrebbe:

Fonte: aboutpharma.com