Terapie disponibili per la CBP

La terapia standard ad oggi riconosciuta per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva è rappresentata dall’acido ursodesossicolico (UDCA), un acido biliare naturalmente presente nella bile, efficace nel prevenire la progressione dell'infiammazione e della fibrosi se assunto dalle fasi iniziali della malattia. È un farmaco ben tollerato e viene somministrato giornalmente per via orale con dosi variabili in base al peso.
Tuttavia, in una percentuale di circa il 40-50 % dei pazienti affetti da CBP, il trattamento con UDCA risulta solo parzialmente efficace o totalmente inefficace, o ancora non tollerato. Per tali pazienti, sino al dicembre 2024 è stata disponibile una terapia di seconda linea a base di Acido Obeticolico (OCA), la cui autorizzazione (condizionata) all’immissione in commercio in Italia è avvenuta il 27 Luglio 2017.
Ocaliva è un agonista (competitore del ligando naturale che ne simula l’effetto) del recettore farnesoide X (FXR), un regolatore chiave delle vie infiammatorie, fibrotiche, metaboliche e della sintesi degli acidi biliari.
L’acido Obeticolico sopprime la produzione di acidi biliari nel fegato e ne favorisce l’eliminazione, riducendo così l'esposizione del fegato ai livelli tossici di questi stessi acidi.
Tuttavia, nel settembre 2024, la Commissione Europea ha revocato l'autorizzazione condizionata dell’acido obeticolico in Europa, sulla base di una raccomandazione del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) del giugno 2024, che prevedeva la revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio dell’acido obeticolico in tutta Europa, a seguito di una procedura (ex articolo 20 del Regolamento (CE) n. 726/2004) volta a rivalutare il profilo rischio-beneficio del farmaco nella CBP. Tale procedura non si è basata, tuttavia, su alcuna tematica concernente la sicurezza, a dispetto anche del parere dell’EASL, società scientifica di riferimento epatologica Europea, espressasi esattamente in contrapposizione alla decisione.
Dopo una prima sospensione di tale revoca ad opera della Corte di Giustizia Europea, alla fine del mese di novembre 2024 la stessa Corte Europea ha confermato il provvedimento di revoca dell’autorizzazione, rendendo di fatto il farmaco non più accessibile non solo per i nuovi pazienti, ma anche per quelli già in trattamento.
In seguito a tale decisione, l’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) ha fornito indicazioni pratiche per medici e pazienti innanzitutto per rassicurare i pazienti con Colangite Biliare Primitiva (CBP) che hanno assunto OCA in merito alla sicurezza del trattamento ricevuto.
In particolare, alla luce della revoca ed alla conseguente necessaria sospensione del farmaco ciascun paziente è stato invitato a contattare il proprio centro di epatologia di riferimento per pianificare un monitoraggio clinico e valutare eventuali alternative terapeutiche disponibili, in base al quadro clinico individuale.

Fortunatamente per i pazienti con CBP all’orizzonte si prospettano anche notizie positive; infatti, di recente (25 settembre 2024) la Commissione Europea ha autorizzato l’immissione in commercio condizionata per elafibranor trattamento first-in-class per la Colangite Biliare Primitiva, approvazione arrivata in concerto con quella di odevixibat, come nuova opzione terapeutica per il prurito colestatico nei bambini con Sindrome di Alagille (ALGS), a partire dai sei mesi di età.

Elafibranor è stato approvato per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA. Si tratta del primo di una nuova classe di farmaci, gli agonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma, che esercita un effetto sui recettori ​​PPARα and PPARδ, che si ritiene siano regolatori chiave dell’omeostasi degli acidi biliari, dell’infiammazione e della fibrosi. L’approvazione di elafibranor si basa sui dati dello studio clinico di fase III ELATIVE, che ha dimostrato un beneficio terapeutico statisticamente significativo, in termini di risposta biochimica dopo il trattamento con elafibranor 80 mg (51%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (4%). Il trattamento con elafibranor è stato associato ad un miglioramento del prurito, come evidenziato da una maggiore riduzione dei punteggi totali del PBC-40 Itch e del 5-D Itch rispetto al placebo. Percentuali simili di pazienti nel braccio elafibranor e nel braccio placebo hanno manifestato eventi avversi, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi seri o gravi o eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Ma non finisce qui.

Sono stati, infatti, annunciati di recente i risultati provvisori dello studio ASSURE, in corso, che dimostrano che il trattamento con seladelpar, un agonista sperimentale PPAR delta, ha portato a miglioramenti nei marcatori di colestasi e ha ridotto l'infiammazione. Ulteriori risultati dimostrano che seladelpar può aiutare a ridurre il prurito nelle persone che vivono con colangite biliare primitiva.

Lo studio ha arruolato pazienti adulti affetti da CBP che avevano precedentemente partecipato a uno studio su seladelpar in cui un criterio di ammissibilità chiave includeva una risposta inadeguata o un'intolleranza all'acido ursodesossicolico (UDCA).

I pazienti arruolati hanno ricevuto una dose orale in aperto di 10 mg di seladelpar una volta al giorno, e la maggior parte (97%) ha ricevuto anche un trattamento con UDCA (acido ursodesossicolico). La maggior parte dei pazienti arruolati nello studio ASSURE erano donne (94%), con un’età media di 59 anni.

Lo studio ha valutato diversi endpoint biochimici prespecificati, tra cui la risposta composita di una fosfatasi alcalina (ALP) inferiore a 1,67 volte il limite superiore della norma (ULN), una diminuzione dell'ALP di almeno il 15% e una bilirubina totale (TBC) inferiore all'ULN.

Il 70% dei 148 pazienti che hanno completato 12 mesi di trattamento hanno raggiunto l’endpoint di risposta composita clinicamente significativo. Tra coloro che hanno ricevuto seladelpar, il 37% ha riportato una normalizzazione dell'ALP, con una variazione media dell'ALP rispetto al basale di -44%. Dei 20 pazienti che hanno completato 24 mesi di trattamento, il 70% ha raggiunto l’endpoint di risposta composita e il 25% ha sperimentato la normalizzazione dell’ALP. Seladelpar ha anche ridotto i livelli di altri importanti biomarcatori di danno epatico, tra cui tubercolosi, gamma-glutamil transferasi (GGT) e alanina aminotransferasi (ALT), rispettivamente del 9%, 36% e 25% rispetto al basale. Nello studio non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento, come stabilito dai ricercatori dello studio. Seladelpar è stato generalmente ben tollerato, con l'interruzione dovuta a eventi avversi verificatisi nel 4,6% dei pazienti.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di seladelpar è coerente con studi precedenti sulla CBP e ne sottolinea il potenziale come opzione terapeutica promettente per le persone che vivono con la PBC”.

Riassumendo quindi, se da un lato per i pazienti con CBP lo scenario oggi risulta complesso, poco chiaro e incerto, dall’altro enormi segnali di fiducia arrivano dalla ricerca e dalla prossima disponibilità (verosimilmente non prima del nuovo anno) di nuove strategie terapeutiche efficaci. Per chi vive con la PBC poter disporre di soluzioni innovative, efficaci e ben tollerate rappresenta un significativo passo avanti nel trattamento e nella gestione di questa malattia.

In taluni casi la CBP può progredire fino alla fase di cirrosi conclamata; per chi progredisce nel quadro di cirrosi e nelle sue complicanze, il trapianto del fegato diventa l’unica opzione terapeutica possibile.

La CBP determina inoltre tutta una serie di problematiche e di sintomatologia, spesso non costante ma altalenante, che risulta in alcuni casi condizionare fortemente la quotidianità; tra di essi i principali sono sicuramente la forte stanchezza ed il prurito. Esistono alcune terapie che hanno l’obiettivo proprio di alleviare tali sintomi, come ad esempio la colestiramina per il prurito, e la supplementazione vitaminica, in particolare la vitamina D, per evitare che si riduca la densità minerale ossea.